自達(dá)爾文時(shí)代以來，生物學(xué)家一直關(guān)注一個(gè)重要問題——生物是如何從共同的祖先演化成為豐富多樣的物種的？新基因的產(chǎn)生是生物演化和物種多樣性形成的重要源泉。研究新基因的起源機(jī)制實(shí)質(zhì)上是在探究生命演化的根源，但在分子水平上，新基因是如何被保留下來的、又是如何整合到已有的網(wǎng)絡(luò)通路中的、對(duì)生物的適應(yīng)性演化做出了什么貢獻(xiàn)，仍未得到較好的研究。
中國科學(xué)院水生生物研究所魚類系統(tǒng)學(xué)與生物地理學(xué)學(xué)科組通過比較分析魚類的基因組，在模式生物斑馬魚中鑒定到一個(gè)新的嵌合基因（chiron），首次系統(tǒng)研究了新基因的起源、演化、表達(dá)模式、分子功能及信號(hào)通路的整合過程，并進(jìn)一步探討了鯉科魚丹亞科（Danoninae）魚類在東南亞水生環(huán)境中產(chǎn)生廣泛適應(yīng)性進(jìn)化的分子機(jī)制。
大約在4800至5400萬年前的魚丹亞科魚類中，一個(gè)高度保守的管家基因——煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nicotinamide phosphoribosy transferase, NAMPT）經(jīng)過反轉(zhuǎn)座的過程形成了CDNA，并插入到基因組中的其他位置，通過在其上游區(qū)域招募到一段蛋白編碼序列，形成一個(gè)新的嵌合蛋白基因，稱之為祖先的chiron基因。大約在100至400萬年前，chiron基因通過革新-擴(kuò)增-分化（Innovation-Amplification-Divergence （IAD））模式，特異性地在斑馬魚中產(chǎn)生了5個(gè)重復(fù)拷貝（chiron1-5）?；虮磉_(dá)數(shù)據(jù)證明，chrion基因可能起源于胚胎早期發(fā)育過程中，隨著功能演化，其表達(dá)部位逐漸延伸到精巢中。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了chrion蛋白具有NAD+限速酶的功能，能夠有效提升細(xì)胞中NAD+的水平。通過Morpholino敲降和CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，研究人員證明了chiron是斑馬魚胚胎發(fā)育的必需基因，該結(jié)果為魚類新基因的功能研究增添了新證據(jù)（圖1）。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，新基因chiron通過直接催化NAD+的限速反應(yīng)，整合到古老的核心網(wǎng)絡(luò)NAD+合成通路中，并促進(jìn)該信號(hào)通路中的兩個(gè)能量代謝基因——nmnat1和naprt在魚類中發(fā)生正向選擇，從而系統(tǒng)性地驅(qū)動(dòng)整個(gè)NAD+生物合成通路的協(xié)同演化（圖2）。
NAD+是一種重要的輔助因子，在新陳代謝的過程中發(fā)揮重要作用。在能量緊缺時(shí)（如缺糖、禁食、限制熱量和運(yùn)動(dòng)），NAD+的表達(dá)水平會(huì)顯著增加。因此，通過調(diào)節(jié)NAD+的水平，chiron基因可能起到一種重要的生理穩(wěn)態(tài)機(jī)制的作用，通過持續(xù)性地維持細(xì)胞中的NAD+水平，確保NAD+的充足性，進(jìn)一步提高魚丹亞科群體對(duì)不同生態(tài)環(huán)境的適應(yīng)能力，尤其是在食物短缺和能量匱乏的關(guān)鍵時(shí)期。此外，已有研究表明，提高NAD+能夠延緩哺乳動(dòng)物的衰老和延長壽命。那么，利用新基因chiron對(duì)整個(gè)NAD+合成途徑（nmnat1和naprt）進(jìn)行系統(tǒng)性地改善，為提高細(xì)胞的NAD+水平提供了新思路，可能進(jìn)一步推動(dòng)人類的抗衰老和延長壽命等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究。
相關(guān)研究成果以The new chimeric chiron genes evolved essential roles in zebrafish embryonic development by regulating NAD+ levels為題，在線發(fā)表在Science China Life Sciences上。該研究由博士方成池等完成，水生所為第一完成單位，水生所研究員何舜平為論文通訊作者，研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)重大研究計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金青年基金等項(xiàng)目的資助。此外，該研究還獲得演化領(lǐng)域?qū)W者的關(guān)注，芝加哥大學(xué)生態(tài)與演化系教授龍漫遠(yuǎn)發(fā)表評(píng)論，該評(píng)論以A zebrafish-specific chimeric gene evolved essential developmental functions: discussion of conceptual significance為題，發(fā)表在Science China Life Sciences上。
圖1.新基因chiron的起源和功能
圖2.新基因chiron促進(jìn)NAD+合成通路的協(xié)同演化
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