近日,暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系研究員孫雪松、教授何慶瑜團(tuán)隊(duì)在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持下,研究揭示了細(xì)菌耐藥新機(jī)制。相關(guān)成果相繼發(fā)表于《細(xì)胞報(bào)告》(Cell Reports)和《危險(xiǎn)材料雜志》(Journal of Hazardous Materials)。
細(xì)菌抗生素耐藥性是全球健康和糧食安全的最大威脅之一,傳統(tǒng)的抗生素已經(jīng)失去原有的治療效果,解決細(xì)菌耐藥問題刻不容緩。為開發(fā)有效遏制耐藥菌的廣泛傳播及防治相關(guān)感染的新策略,我們必須從全新的角度理解細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展過程。
蛋白質(zhì)翻譯后修飾是調(diào)控蛋白質(zhì)功能的關(guān)鍵生理過程。孫雪松、何慶瑜團(tuán)隊(duì)通過生信分析結(jié)合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并確證了大腸桿菌的一種巴豆酰轉(zhuǎn)移酶YjgM,并利用定量修飾蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定了YjgM的關(guān)鍵底物-轉(zhuǎn)錄因子PmrA,PmrA通過結(jié)合在磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶EptA以及糖基轉(zhuǎn)移酶 PmrK/ArnT基因啟動(dòng)子區(qū)域促進(jìn)其表達(dá),進(jìn)而提高細(xì)菌外膜脂多糖的脂質(zhì)A修飾水平,最終導(dǎo)致細(xì)菌對多黏菌素產(chǎn)生抗性。該研究揭示了巴豆?;揎椩诩?xì)菌對"最后一道防線"-多黏菌素耐藥性形成過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用,為耐藥菌的防治提供了新視角。相關(guān)成果發(fā)表于《細(xì)胞報(bào)告》。
同義突變過去一直被認(rèn)為是無功能的,因?yàn)樗⒉桓淖兊鞍踪|(zhì)的氨基酸序列。然而,近年同義突變的生物學(xué)功能逐漸被人們發(fā)掘。研究團(tuán)隊(duì)通過自主開發(fā)的算法“MIFHA”對4598株大腸桿菌全基因組測序和表型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,鑒定了發(fā)生在hisD基因上兩個(gè)重要的同義突變(522 G>A 和 972 C>T),其與氟喹諾酮類抗生素耐藥性相關(guān)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明:hisD 通過上調(diào) sbmC 和其下游基因 umuD,從而引發(fā) gyrA 突變。兩個(gè)同義突變通過減緩HisD蛋白的翻譯,改變其構(gòu)象,進(jìn)而使其失去上述調(diào)節(jié)功能,最終導(dǎo)致細(xì)菌失去對抗生素的抵抗能力。該研究揭示了長期被忽視的同義突變對細(xì)菌耐藥性調(diào)控機(jī)制,為系統(tǒng)闡明細(xì)菌耐藥性發(fā)生和發(fā)展過程提供了新思路。相關(guān)成果發(fā)表于《危險(xiǎn)材料雜志》。
研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)關(guān)注耐藥菌在環(huán)境中生存以及傳播的分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)低濃度的藥物誘導(dǎo)的耐藥菌相對敏感菌在無抗生素環(huán)境下具有競爭性生長優(yōu)勢。通過細(xì)菌外膜囊泡蛋白組和代謝組及生化分析發(fā)現(xiàn):環(huán)丙沙星耐藥大腸桿菌通過外膜囊泡(BMVs)攜帶腸毒素蛋白EcnB裂解敏感菌,BMVs中的小分子代謝物酸化敏感菌環(huán)境,增強(qiáng)了EcnB溶菌能力,從而使耐藥菌在生存環(huán)境中獲得競爭優(yōu)勢,使其易于在環(huán)境中傳播,揭示了BMVs在介導(dǎo)細(xì)菌種群之間相互競爭中的重要作用。該研究標(biāo)志著團(tuán)隊(duì)在耐藥性細(xì)菌在無抗生素壓力環(huán)境中傳播的動(dòng)力學(xué)方面取得了重要進(jìn)展,提示調(diào)節(jié)BMVs的產(chǎn)生和干預(yù)細(xì)菌菌群間競爭有望成為控制耐藥菌傳播的新策略。相關(guān)成果發(fā)表于《危險(xiǎn)材料雜志》。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114161
https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2024.133849
https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2024.133453