1月10日，記者從中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院獲悉，該院醫(yī)藥所納米醫(yī)療技術(shù)研究中心研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤和副研究員邵喜明組成的學(xué)科交叉團隊，開發(fā)出一種全新的基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術(shù)（以下簡稱AUTAB）。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然·化學(xué)生物學(xué)》上。
AUTAB分子的構(gòu)建原理和作用模式圖。科研團隊供圖
該技術(shù)通過將細胞自噬誘導(dǎo)分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯(lián)，實現(xiàn)在不依賴額外細胞表面蛋白情況下，精確觸發(fā)靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。
據(jù)悉，該創(chuàng)新技術(shù)的靈感來源于自然界中病原體感染和細胞膜損傷后，細胞自主啟動自噬進行清除的現(xiàn)象。
科研團隊在篩選自噬誘導(dǎo)分子過程中發(fā)現(xiàn)，有一種廣泛應(yīng)用于基因及藥物遞送的材料——聚乙烯亞胺，能夠高效誘導(dǎo)類似的細胞自噬。
基于此發(fā)現(xiàn)，科研團隊利用點擊化學(xué)方法將聚乙烯亞胺與能夠特異性識別目標膜蛋白的抗體共價連接，成功構(gòu)建出一種既能精準定位又能有效激活自噬機制的AUTAB分子，從而實現(xiàn)對細胞膜蛋白的靶向降解。
在降解效率方面，AUTAB分子僅需極低濃度（納摩爾）即可實現(xiàn)對靶蛋白的降解?？蒲袌F隊在驗證中發(fā)現(xiàn)，AUTAB技術(shù)不僅在多種細胞類型中都可降解靶蛋白，而且針對包括膜錨定蛋白CD73在內(nèi)的各種膜蛋白均能實現(xiàn)高效靶向降解。
從化學(xué)機制角度，科研團隊利用化學(xué)修飾方法部分屏蔽聚乙烯亞胺正電荷后，AUTAB分子降解細胞膜蛋白的效率明顯下降，而使用同樣帶正電荷的多聚賴氨酸可以完美替代聚乙烯亞胺用于構(gòu)建AUTAB分子，這一結(jié)果亦反向驗證了AUTAB降解細胞膜蛋白的正電荷機制。
另悉，該技術(shù)成果將為以細胞膜蛋白為靶點的藥物研發(fā)提供一種新的廣譜適用策略。
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