在人類(lèi)肉眼難以察覺(jué)的微觀世界中，微生物無(wú)處不在，它們之間的博弈與互動(dòng)構(gòu)成了復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)。
鐵是微生物維持生存的必需元素，也是微生物之間的博弈互動(dòng)所爭(zhēng)奪的核心稀缺資源。然而，微生物在鐵元素博弈中遵循著什么樣的規(guī)則，它們?nèi)绾胃?jìng)爭(zhēng)、如何合作，又如何互動(dòng)以爭(zhēng)奪鐵元素？目前，生物學(xué)界尚缺少預(yù)測(cè)微生物次級(jí)代謝的有效方法。
近日，北京大學(xué)定量生物學(xué)中心教授李志遠(yuǎn)課題組，聯(lián)合南京農(nóng)業(yè)大學(xué)LorMe實(shí)驗(yàn)室和蘇黎世大學(xué)定量生物醫(yī)學(xué)系Rolf Kümmerli教授開(kāi)發(fā)了一種從序列到生態(tài)的分析方法，為理解細(xì)菌的鐵元素“博弈”規(guī)則，以及微生物群落的生態(tài)和演化提供了新角度。
1月15日，這一成果在《科學(xué)進(jìn)展》發(fā)表。
微生物的“鐵元素聚餐”。@pangshidi供圖
微生物的“餐具系統(tǒng)”
為了解決“缺鐵”問(wèn)題，微生物進(jìn)化出一套“餐具系統(tǒng)”——鐵載體和受體。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，細(xì)菌為了獲取鐵元素，會(huì)分泌一種名為鐵載體的特殊分子。它們被分泌到細(xì)胞外，在環(huán)境中“巡邏”，一旦遇到鐵離子就可以緊緊抓住。但是，僅僅把鐵“抓”住還不夠，還得把它安全送回細(xì)胞內(nèi)。為此，細(xì)菌們進(jìn)化出了相應(yīng)的 “收貨系統(tǒng)”，也就是受體。
盡管各種細(xì)菌都能制造鐵載體并利用受體來(lái)接收鐵載體，但它們之間通常并不“兼容”。
如果把鐵載體理解為“鑰匙”，把受體理解為“鎖”，那么在細(xì)菌的世界里，每把鑰匙都只能打開(kāi)與之配套的鎖，這種高度的特異性就像一個(gè)特別的安保系統(tǒng)：細(xì)菌只能識(shí)別和使用特定型號(hào)的鐵載體，對(duì)其余型號(hào)則“視而不見(jiàn)”。
該論文第一作者、李志遠(yuǎn)課題組博士后顧少華對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》解釋?zhuān)?/span>“通過(guò)深入了解每個(gè)微生物所擁有的‘鑰匙-鎖’類(lèi)型，我們可以觀察到一系列復(fù)雜的社會(huì)行為?！?/span>
在鐵載體和受體的“鑰匙”和“鎖”的特異性配對(duì)下，細(xì)菌們展開(kāi)了一場(chǎng)鐵元素的“博弈”游戲。
破譯細(xì)菌的“社會(huì)互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)”
在微生物的鐵元素“博弈”中，一直缺少高準(zhǔn)確率的計(jì)算工具和研究方法。
在南京農(nóng)業(yè)大學(xué)LorMe實(shí)驗(yàn)室攻讀博士研究生期間，顧少華主要側(cè)重于實(shí)驗(yàn)研究。然而，在涉足鐵元素相關(guān)研究時(shí)，他注意到不同細(xì)菌之間存在較大差異，每一個(gè)細(xì)菌似乎都需要單獨(dú)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和測(cè)試。
“如果用實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)試大約一百種細(xì)菌，就需要耗時(shí)半年到一年。”顧少華說(shuō)，“此外，細(xì)菌之間的個(gè)體差異也讓實(shí)驗(yàn)方法難以獲取準(zhǔn)確的量化結(jié)果?！?/span>
在研發(fā)出相應(yīng)工具和算法之前，已有的計(jì)算模型只能簡(jiǎn)單判斷生物生存所必需的一些初級(jí)代謝，對(duì)于“鐵元素博弈”這種更復(fù)雜的次級(jí)代謝行為則無(wú)能為力。
顧少華認(rèn)為，工欲善其事，必先利其器。
不久，顧少華來(lái)到李志遠(yuǎn)課題組進(jìn)行博士后研究，這里擅長(zhǎng)以生信分析和網(wǎng)絡(luò)建模研究，他也從實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)向計(jì)算方向。此后，北大-南農(nóng)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)一起，開(kāi)發(fā)了生物信息學(xué)工具，以及相應(yīng)的共進(jìn)化算法，從基因組序列直接解析微生物社會(huì)互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，形成了首個(gè)針對(duì)天然產(chǎn)物的“序列到生態(tài)”研究。
“從序列到生態(tài)”也是鐵載體研究領(lǐng)域的一條“近路”。
與實(shí)驗(yàn)的逐一分析不同，這種方法可以進(jìn)行大量的計(jì)算和預(yù)測(cè)。顧少華通過(guò)分析大量基因組中的共進(jìn)化信息，就能夠推斷出每個(gè)菌株制造和吸收的鐵載體類(lèi)型，進(jìn)而重構(gòu)出整個(gè)鐵相互作用網(wǎng)絡(luò)。
“該工作使用了來(lái)自人類(lèi)、土壤、植物和水等棲息地的1928株非冗余假單胞菌的數(shù)據(jù)集?！鳖櫳偃A說(shuō)，“我們將所有編碼的鐵載體合成酶與相應(yīng)的受體基因組配對(duì)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌分泌的鐵載體能夠促進(jìn)或抑制群落成員的生長(zhǎng)。在LorMe實(shí)驗(yàn)室和蘇黎世大學(xué)定量生物醫(yī)學(xué)系Rolf Kümmerli課題組開(kāi)展驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)算法的準(zhǔn)確率超過(guò)90%?！?/span>
基于這一生物信息學(xué)工具，顧少華進(jìn)一步構(gòu)建了群落層面的鐵互作網(wǎng)絡(luò)：不同棲息地和生活方式的細(xì)菌，其鐵載體介導(dǎo)的互作模式也存在著顯著的差異。具體來(lái)說(shuō)，生活在土壤、水、植物里的菌株和非致病菌種之間形成了密集的鐵載體共享和競(jìng)爭(zhēng)網(wǎng)絡(luò)，而來(lái)自人類(lèi)的菌株和致病菌種之間則只存在零散的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。
“從序列到生態(tài)”方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)數(shù)千種細(xì)菌菌株之間社會(huì)互動(dòng)的分析，也為針對(duì)性調(diào)控微生物群落開(kāi)辟了新路徑。
繪制“鐵網(wǎng)”，拓展應(yīng)用領(lǐng)域
根據(jù)北大定量團(tuán)隊(duì)的初步預(yù)測(cè)成果，在微生物鐵“博弈”的游戲中，只有約60%的微生物有鐵載體合成基因簇，但超過(guò)90%的微生物都裝備了至少一個(gè)鐵載體受體基因。
這表明，在微生物世界中，鐵元素的獲取并非僅依賴(lài)“自給自足”，還存在著“競(jìng)爭(zhēng)”“合作”“偷盜”等多元的游戲規(guī)則。
“例如，某些細(xì)菌雖然自身能產(chǎn)生鐵載體，但卻擁有眾多受體，它就會(huì)‘盜用’其他細(xì)菌的鐵載體，這種行為類(lèi)似于一種‘欺騙’。那些僅有一個(gè)受體的細(xì)菌則相對(duì)‘老實(shí)’，只利用自身產(chǎn)生的鐵載體。正是這種受體的多樣性，催生了細(xì)菌之間有趣的互動(dòng)關(guān)系，包括欺騙、合作和競(jìng)爭(zhēng)等多種形式。”顧少華解釋道。
鐵載體的多樣性、鐵載體-受體間的特異性配對(duì)關(guān)系，以及普遍存在的“借用”現(xiàn)象，將微生物編織成了一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的鐵元素互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。
在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，鐵載體既能促進(jìn)細(xì)菌之間的合作，實(shí)現(xiàn)鐵元素的共享，也可能被用作排擠競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的“武器”。每個(gè)物種既可能是某種鐵載體的“生產(chǎn)者”，也可能是其他鐵載體的“盜用者”。“順手牽羊的‘盜用’可能比‘生產(chǎn)’更常見(jiàn)。”顧少華描述道。
基于開(kāi)發(fā)的生物信息學(xué)工具可以預(yù)測(cè)微生物制造什么、借用什么鐵載體，進(jìn)而繪制出這張“鐵網(wǎng)”。
“鐵網(wǎng)”中的互動(dòng)關(guān)系可以理解為細(xì)菌的進(jìn)餐，鐵載體是“食物”，受體是“餐具”。成員們可能帶來(lái)了自己的“食物”和對(duì)應(yīng)的“餐具”，也可能帶來(lái)了使用他人“食物”的“餐具”。
一部分微生物既是貢獻(xiàn)者，也是“順手牽羊”者。這種互相“借用”的行為形成了一個(gè)穩(wěn)定的合作網(wǎng)絡(luò)。還有一部分“獨(dú)來(lái)獨(dú)往”的微生物，只帶一副“餐具”，只吃自己帶來(lái)的“食物”。這種“獨(dú)來(lái)獨(dú)往”的特征常見(jiàn)于某些病原菌中。在微生物的世界里，還有一部分“蹭飯專(zhuān)家”——它什么食物都不帶，卻帶了一大堆餐具，專(zhuān)門(mén)使用別人的“投資”。這種純粹的“欺騙者”策略也是一部分病原菌的特征。
看似簡(jiǎn)單的“鐵元素聚餐會(huì)”揭示了微生物世界中復(fù)雜的社會(huì)行為：獨(dú)立、合作、欺騙。
微生物對(duì)于鐵元素的爭(zhēng)奪描繪了細(xì)菌之間的“戰(zhàn)爭(zhēng)與合作”，也為多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新思路。
目前，顧少華主要從事土傳病害的防控，如果運(yùn)用得當(dāng)，微生物互動(dòng)關(guān)系可以借助以進(jìn)一步針對(duì)性調(diào)控微生物群落，從而減少病害的發(fā)生。
顧少華告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，未來(lái)，這項(xiàng)研究還有望拓展到更多領(lǐng)域：“如果利用好這一研究成果，不僅可以在土傳病害防控方面發(fā)揮作用，還可以應(yīng)用于重金屬治理、植物營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)分吸收等多方面。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也可以應(yīng)用于人類(lèi)和動(dòng)物病原微生物防控，并且鐵元素缺乏容易導(dǎo)致貧血等問(wèn)題，這項(xiàng)研究對(duì)于理解和解決人類(lèi)病原微生物侵染和貧血等健康問(wèn)題也具有重要意義?！?/span>
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.sdq5038
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